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【康寧AQL案例】模擬計算和實驗驗證 – 臭氧發生器新應用
發布：康寧反應器技術有限公司瀏覽次數：71研究背景
雙（2-氯乙基）硫醚（又名硫芥子氣、芥子氣或HD）。它具有非常大的毒性，接觸后會引起嚴重的皮膚和粘膜起泡。
銷毀HD的方法包括直接焚燒或在熱堿性條件下處理后焚燒相應的水解產物，但是轉運焚燒會帶來與運輸相關的重大安全問題，在轉運之前需要將其處理為低毒性物質。
圖1. HD低毒處理的幾種方法
圖1中介紹了幾種HD低毒處理的方法。其中選擇性硫氧化（圖1,b,method 3）是迄今為止報道最多的方案。此氧化的選擇性是該氧化中和的最關鍵的指標，必須嚴格防止過度氧化為毒性更高的過氧化砜HDO2。
連續流與模擬計算 創新融合
康寧歐洲認證實驗室（AQL）、列日大學綜合技術與有機合成中心（CiTOS）Jean-Christophe Monbaliu教授及其團隊，融合了連續流反應器和化學技術模擬研究，開發了一個獨特的創新工藝。
圖2. HD以及其模擬物氧化反應過程
該工藝在康寧低流量反應器和康寧臭氧發生器設備上得到驗證，得到了處理HD的高效解決方案。
在之前的一系列文章中（圖2,c），作者已經發表了系列為開發專門針對HD模擬物（如CEES或CEPS）的高效氧化中和的文章。作者認為這些方案必須：
依賴于簡單、廣泛可用的化學品，以便于在緊急情況下廣泛采用；
實現低毒性和安全的工藝條件；
通過使用先進的計算方法引入了創新，以指導和進一步驗證實際硫基化學試劑的中和過程。
本文的工作正是通過使用先進的計算方法引入了創新。提出了一種高效和可持續的方案，用于在連續流動條件下利用臭氧對HD模擬物進行氧化中和。
直接從壓縮氧氣中產生臭氧消除了對補充添加劑或催化劑的需要，探索了使用DFT進行計算機分析，以闡明其機制、選擇性和內在特征；
說明了HD低毒模擬物的合理選擇過程，使用概念DFT來識別具有類似化學行為的硫醚，同時減輕與HD相關的法律和毒性問題；
作者計算了硫中反應的計算曲線和動力學，以強調驅動選擇性和防止有毒過氧化副產物（砜衍生物）形成的最具影響力的參數；
計算工作被轉化為在流動條件下進行的實際中和實驗，產生了前所未有的快速中和率（僅一秒鐘內完全中和）
作者相信，這種多學科的方法超越了完全依賴實驗數據的傳統方案，具有創新性。
HD低毒模擬物的合理選擇過程
鑒于HD的安全問題，常規都是使用 CEPS和CEES作為HD的模擬物。然而，這兩種模擬物也是有毒和嚴重的發泡劑，作者考慮到可能存在其他合適的市售硫醚來作為HD的模擬物，但需要足夠的信息來支持其作為潛在模擬物的用途。
作者提出可以通過立體電子相互作用獲得非鍵NS軌道是對潛在候選模擬物進行排名來定義這種硫醚和HD之間的化學相似性，使用計算機模擬的方法來預測化合物的化學行為，有助于減少特別是當涉及有毒化合物時的實驗試錯和優化階段產生的廢物量。
圖3. HD低毒模擬物的合理選擇
在臭氧存在的情況下，HD的硫原子表現為親核試劑。因此，使用CDFT中的經典方法以乙醇作為溶劑，在B3LYP-D3BJ/6-31+G*水平下，計算HD和六種潛在模擬物的硫原子上的局部親核性（NS）（圖3a），計算發現：
1b（NS＝2.1）上的局部親核性比其他計算的硫醚更強的親核行為；
而1c（NS=1.0）和1d（NS=0.8）與1b相反，它們的親核性通過離域而降低；
CEES（NS＝1.9）、1a（NS＝1.8）和CEPS（NS＝1.6）表現出類似于HD的局部親核性（NS＝1.8）；
該初步分析表明1a和CEES在局部親核性方面是最接近的HD模擬物。
很明顯，1a是一種很有潛力的HD模擬劑，因為與CEES相比，它的毒性很低。
并且作者還計算了與硫醚1a–d、CEPS、CEES和HD的氧化相關的過渡態計算相應的亞砜2a–d、CEPSO、CEESO和HDO，以及不希望的過氧化為砜3a–d、CEESO2、CEESO2和HDO2（圖2a、b）相應的活化勢壘（ΔG?）。
對于硫氧化，所有硫醚底物的氧化都以低活化能壘（ΔG?<8 kcal/mol）為特征，這意味著反應完成時間低于1s(at 10 °C and 0.1 M)；
對于底物1a、b、CEPS、CEES和HD（3.1<ΔΔG?<6 kcal/ mol）來講，其過氧化砜具有更高的活化勢壘；
對于化合物1c、d，過氧化似乎比 氧化更有利（ΔΔG?=0.5–0.8 kcal/mol）。因此，在相同條件下，過氧化99%的轉化率預計也低于1秒。
因此，這些反應明顯受到擴散（Da>1）的限制，這就需要高的混合效率以避免產生濃度梯度。因此，選擇一種高效混合效率以及短時間反應的反應器是該方案的最優解。
傳統的間歇式方案在這方面有很大的挑戰。此外，間歇式臭氧參與的反應通常需要低于零度的溫度來降低反應爆炸的可能性。
實驗驗證
康寧微通道反應器具有高效的傳質效率、精準的停留時間控制，較大的比表面積在該方案中具有極高的優勢。
作者使用Corning?Advanced flow?反應器（AFR）進行實驗。通過康寧的臭氧發生器將壓縮臭氧（10bar）和硫醚的乙醇溶液進入反應器中，在第一個FM中用于用臭氧氧化各種HD硫醚模擬物，在第二個FM用于淬滅反應反應液中未反應的臭氧。通過HPLC或GC-FID分析反應器流出物。
臭氧氧化平臺的簡化流程圖如圖4所示。
圖4. 臭氧氧化平臺的簡化流程圖以及HD模擬物氧化產物
在潛在HD模擬物庫中，作者選擇了3種硫醚：
1a（NS 1.8）作為與CEES（NS 1.9）最相似的類似物；
1b（NS 2.1）作為具有比CEES更高親核性的硫化物；
CEPS（NS 1.6）作為具有較小反應性的類似物。
為計算動力學，研究選擇的條件是通過實驗實現的。在這些條件下，與1a的反應導致完全轉化為其相應的亞砜2a，而沒有過度氧化為砜3a（Table 1，Entry2）。另外，硫化物1b被轉化為亞砜2b（96%）和砜3b（4%）的混合物（Table 1，Entry3）?？紤]到初步的計算研究，過度氧化并不令人驚訝，該研究揭示了1b更高的親核性。
表1. 在流動條件下用臭氧進行氧化中和
最后，在CEPS的情況下，氧化沒有在1秒的時間內完成（Table 1，Entry 4），僅提供81%的亞砜CEPSO和2%的砜CEPSO2。部分未氧化的CEPS在驟冷條件下水解，形成化合物4（8%）。
所有這些結果都與計算機模擬一致，并證實硫化物親核性是使用臭氧氧化傾向的可靠指標。
考慮到1a是最接近CEES的類似物，并且已經表明使用該方法可以將1a完全選擇性地氧化為亞砜，作者繼續測試中和CEES的方案。
使用1.2當量的臭氧對CEES進行中和，成功地將其完全氧化為亞砜，同時避免了有毒砜CEESO2的形成（Table 1，Entry 5）；
使用1當量臭氧的試驗顯示出同樣令人滿意的結果，促進了向亞砜CEESO的完全轉化（Table 1，Entry 6）；
當使用亞化學計量量的臭氧（0.8當量）時，只有84%的CEES被氧化為CEESO（Table 1，Entry 7）。剩余的CEES反應形成化合物5（16%）。
最后，為了顯示更高產量的潛力，作者還增加了CEES的進料溶液的濃度（在EtOH中為0.5M）。使用相同的方案，在1秒內獲得向亞砜的完全和選擇性轉化（Table 1，Entry 8）
小結
1. 作者使用康寧反應器和康寧臭氧發生器開發了一種高效、安全和可持續的連續流工藝，用于使用臭氧對硫基化學試劑模擬物進行氧化中和；
2. 該方法采用計算機機理研究和化學類比研究與DFT初步研究，以研究反應動力學，大大減少與CEES等劇毒化合物的接觸時間，同時防止產生不必要的廢物；
3. 作者還展示了使用計算機模擬，計算出氧化的能壘較低，反應速度主要受擴散的限制。利用康寧反應器的微通道特性，確保最佳混合、短停留時間、在線淬滅和卓越的選擇性。
4.該方案是安全、可持續的氧化中和工藝。它使用溫和的條件（10°C，背壓10bar），使用EtOH/水作為溶劑，不需要添加劑也不需要催化劑；
5.基于康寧AFR反應器系統的獨特特性，該工藝可以無縫放大，適合工業化處理。
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參考文獻：
DOI: 10.1039/d3gc03470d
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2024-04-22 -
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